ATENEO INTERHOSPITALARIO – HOSPITAL ESPAÑOL DE MENDOZA
«Impacto cardiovascular en la enfermedad de Fabry: diagnóstico clínico y molecular».
Disertan:
Dra. Jésica Ramírez
Dra. Romina Zalazar
La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario del catabolismo de los glicoesfingolípidos producido por el déficit del enzima lisosomal α-galactosidasa A (α-GAL A), que origina el depósito intracelular, especialmente globotriaosilceramida (Gb-3), en el endotelio vascular y otros tejidos. Se transmite ligada al cromosoma X, y hasta la actualidad han sido descritas más de 400 mutaciones. Tradicionalmente se ha considerado de transmisión recesiva, que las mujeres heterocigotas son portadoras, y que sólo un 1% desarrollaría la enfermedad debido a la inactivación al azar de uno de los cromosomas X (conocido como efecto Lyon), sin embargo, hay una evidencia creciente que un gran porcentaje de mujeres heterocigotas tiene déficits enzimáticos parciales y manifestaciones clínicas con expresividad variable.
Es una enfermedad progresiva que causa manifestaciones derivadas de la disfunción del órgano afectado por los depósitos, principalmente riñón, corazón, sistema nervioso, tracto gastrointestinal, y piel, aunque puede participar cualquier órgano. Estudios clínicos y experimentales han puesto de manifiesto que la enfermedad de Fabry condiciona un estado inflamatorio vascular y protrombótico. De hecho, los eventos cardiovasculares, principalmente cardiopatía isquémica y accidentes cerebrovasculares son una causa importante de morbi-mortalidad en estos pacientes.
En los últimos años se ha constatado la diversidad de presentación clínica, con formas parciales de manifestación tardía diagnosticadas de manera casual o bien mediante estudios dirigidos, que han puesto de manifiesto que aunque es una enfermedad considerada «rara» por su baja frecuencia, la prevalencia es superior a la que se suponía, y por tanto, existe la sospecha que una cantidad indeterminada de familias afectas no son diagnosticadas. Los reportes internacionales informan de 1/40.000 hombres y 1/117.000 portadoras.
La forma clásica de la enfermedad se suele caracterizar por el déficit absoluto de la actividad enzimática (inferior al 1%), con participación multisistémica, de comienzo en la infancia, para llegar a la afectación severa en la tercera o cuarta década de la vida. Defectos enzimáticos parciales (1-30%) dan lugar a formas incompletas, de comienzo tardío (a partir de los 20-30 años), con afectación predominantemente cardíaca y/o renal, y escasez o ausencia de las manifestaciones clásicas de la enfermedad. En este sentido, han sido descritas la «variante cardíaca» en la que predominaría la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y la «variante renal» manifestada por proteinuria e insuficiencia renal progresiva, a menudo acompañada también de HVI.
Las manifestaciones clínicas típicas de la enfermedad de Fabry son:
- acroparestesias: dolor neuropático (sensación de quemazón, hormigueo) agudo o crónico.
- angioqueratomas: pápulas rojo-violáceas que no desaparecen a la vitropresión.
- hipohidrosis/anhidrosis: reducción o ausencia de transpiración.
- dolor gastrointestinal.
- fiebre recurrente.
- linfedema.
- microalbuminuria/proteinuria.
- disminución de filtración glomerular.
- hipertrofia del ventrículo izquierdo concéntrica y progresiva.
- accidentes cerebrovasculares.
- hipoacusia.
A nivel renal se produce depósito de Gb3 en los podocitos, mesangio, endotelio del capilar glomerular, epitelio tubular, células endoteliales y de la capa muscular de arterias y arteriolas, y en las células intersticiales. Los depósitos son progresivos y conducen a la glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial. Los datos iniciales de afectación renal son la isostenuria, microalbuminuria y ocasionalmente signos de disfunción del túbulo proximal; posteriormente aparece proteinuria que en el 20% de los casos puede ser superior a 3g en 24 h y la insuficiencia renal, con o sin hipertensión arterial.
No se conoce bien la velocidad de progresión de la nefropatía desde los estadios iniciales. En la forma clásica se suele llegar a la enfermedad renal crónica (ERC) severa entre la tercera y quinta década de la vida, mientras que en las formas incompletas puede ocurrir en edades avanzadas. La progresividad de la afectación renal se ha relacionado con el grado de déficit enzimático. Una vez instaurada la insuficiencia renal, la progresión a un estadio severo puede ser rápida, similar a la nefropatía diabética.
Actualmente por los avances de la ingeniería genética se dispone de una terapia específica para esta enfermedad, la terapia de reemplazo enzimático (TRE), que consiste en la infusión intravenosa de la enzima α-Gal A recombinante, cada 2 semanas. Existen dos productos comercialmente disponibles desde el año 2003: Agalsidasa alfa (Replagal, Shire, EE.UU.) y Agalsidasa beta (Fabrazyme, Genzyme, Sanofi, EE.UU.) que están basadas en preparaciones enzimáticas producidas a partir de fibroblastos humanos y en la línea celular CHO, respectivamente. Ha demostrado cambiar la historia natural de la enfermedad. Esta nueva situación exige mejorar las condiciones actuales de pobre definición diagnóstica que existe en nuestro medio.
Charla completa:
